【杜邦案例】連續(xù)流反應中形成沉淀怎么辦？Coflore ATR反應器來“幫忙”

       在大多數(shù)連續(xù)流反應中，沉淀的生成往往會導致儀器的堵塞和反應器的停工進而成為限制其應用的最大瓶頸之一。在大部分情況下，有機合成反應產(chǎn)生固體的產(chǎn)物往往是不可避免的。甚至在一些合成工藝路線中，會借助產(chǎn)物的沉淀，促進可逆反應的平衡移動；或利用產(chǎn)物與副產(chǎn)物的溶解性差異，簡化有機反應的后處理方式。對于此類反應，連續(xù)流反應器所暴露出的“捉襟見肘”，可謂是一大損失。因此，在種類繁多的連續(xù)流反應器中，如果能夠?qū)ふ业揭豢羁梢约嫒莩恋硇纬?，進而可以很好地進行上述合成的反應、后處理以及純化過程的儀器方法，是非常必要的。

連續(xù)流方案

       杜邦大學 (University of Durham) Ian R. Baxendale等人2015年在Organic Process Research & Development  雜志上發(fā)表了他們利用連續(xù)多級攪拌反應器Coflore ATR，很好的解決了藥物在流動化合成中的產(chǎn)生的不溶物問題。

       化合物(2)是在合成一系列表觀遺傳藥物中重要的中間體，以2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮(6)為起始原料，合成路線總共為3步（如圖1所示）。作者將連續(xù)流反應技術運用到這3步反應中，并與傳統(tǒng)的釜式反應結果進行比較。

圖1. 表觀遺傳藥物及其合成中的關鍵中間體(1-2)及其合成策略。 圖片來源：Org. Process Res. Dev.

第一步反應是原料(6)在高溫的作用下，脫去一分子丙酮并進行的雙分子[4+2]反應。高溫有助于釜式反應中的丙酮的離去，進而減少副產(chǎn)物(9)的形成。而作者利用密封連續(xù)流系統(tǒng)在180^oC下，以很短的反應時間（8.8 分鐘）實現(xiàn)了同樣的效果，并以93%的分離收率高效的制備了化合物(8)。

第二步反應是濃硫酸條件下的脫乙酰基反應得到中間體(1)，傳統(tǒng)的釜式反應工藝方法將化合物(8)與濃硫酸混合于110^oC共煮，反應完畢后將濃酸傾倒與冰上，過濾得到產(chǎn)物。因此，實際操作中的困難也接踵而至，首先就是淬滅酸產(chǎn)生巨大的熱效應，增加了后處理的時間，并也會導致大量的副產(chǎn)物 （9和10）的產(chǎn)生，影響了最終產(chǎn)物的分離收率和純度。因此，可以通過連續(xù)流反應改善淬滅條件，增加傳熱效率，減輕后處理中的熱效應。但由于中間體1不溶與水，因此，就可以采用連續(xù)多級攪拌反應器Coflore ATR，維持對淬滅體系的持續(xù)震蕩與徑向混合，使固體懸浮與體系中，保持了連續(xù)流的穩(wěn)定，連續(xù)流反應流程如圖2所示。

圖2. 制備中間體1的連續(xù)流策略。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

       作者通過連續(xù)流反應策略進行小試后，放大也取得很好的成果。將濃度為2 mol/L （8）的濃硫酸反應液以16 mL/min 的速度和水以120 mL/min 的速度進行混合淬滅，保持反應器的溫度（10 ^oC）和持續(xù)震蕩，并進行過濾。最終以94%的收率，250g/h的效率制得中間體(1)。而相同規(guī)模下的釜式反應收率僅為61-80%。兩種工藝得到的產(chǎn)物進行對比（如圖3所示），可明顯看出連續(xù)流工藝制備得到的產(chǎn)物形態(tài)上比釜式反應產(chǎn)物要好得多。經(jīng)純度分析，釜式反應所得到的產(chǎn)物中含有8-12% 的副產(chǎn)物，而通過連續(xù)流工藝制備所得的產(chǎn)物中是沒有任何副產(chǎn)物的。

圖3. 中間體1的連續(xù)流方法制備得到的產(chǎn)物（左）與釜式反應得到產(chǎn)物的對比（右）。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

       第三步首先要制備重氮鹽(11)，再與中間體(1)在堿性條件下進行縮合反應，得到化合物(12)，并經(jīng)過一步熱重排得到關鍵中間體(2)。由于是一個多步反應，每步反應所進行的條件又不盡然相同，所要克服的困難也就立刻凸顯出來。首先，在該路線中需要調(diào)節(jié)兩次pH（如圖4所示），重氮鹽的形成需要強酸性，縮合和重排反應需要在堿性條件下進行反應， 而在分離中間體(2)時又需要調(diào)回到酸性。其次，縮合與重排反應需要在以K₂CO₃為堿的條件下進行，這就導致了在中和反應發(fā)生時產(chǎn)生大量的氣體與泡沫，混合很困難。最后就是化合物的溶解性問題，中間體(1)不溶于水，而且化合物(12)在水和有機溶劑中的溶解度也都很差。

圖4. 制備中間體2的連續(xù)流策略。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

       作者受到第二步反應的啟發(fā)，繼續(xù)采用Coflore ATR反應器解決問題。經(jīng)過一系列條件優(yōu)化，作者設計了該多步反應的連續(xù)流合成方法（如圖4所示）。先將化合物1與碳酸鉀水溶液預混好，再與制備的重氮鹽酸性溶液共同加入到Coflore ATR反應器中，控制反應室的溫度與震蕩速率可以有效的減弱中和反應所產(chǎn)生氣體的起泡作用，并且提高了固體的懸浮效果，增大了中間體(1)轉化為化合物(12)的效率（如圖5所示）。繼續(xù)通入K₂CO₃溶液使之達到重排反應所需的pH，提高反應的溫度至85 ^oC，經(jīng)大約50分鐘，化合物(12)全部轉化為產(chǎn)物(2)。之后向ATR反應器中加入甲苯進行萃取分液，分離得到含有(2)的鉀鹽的水相，再經(jīng)過ATR反應器中進行酸化，過濾，干燥，即得到產(chǎn)物(2)，作者將最后一道酸化的程序利用連續(xù)流反應器完成，也屬于一個新的嘗試。最終，作者以連續(xù)流反應的方法三步反應成功的合成了關鍵中間體(2)，總收率73%，效率為9.6 g/h。

圖3. 利用連續(xù)流方法在Coflore ATR反應器中分離出的溶解性很差的化合物12. 圖片來源：Org. Process Res. Dev.

實驗結論

• Coflore ATR反應器解決了連續(xù)流反應中的多項問題，包括對反應的高效淬滅以及實現(xiàn)了有不溶物的反應等，體現(xiàn)了Coflore ATR反應器良好的實用性能。
• 作者利用Coflore ATR反應器實現(xiàn)了對中間體1高達5 kg規(guī)模的高純度安全性合成，以及對中間體2一次150 g的多步反應集成式的高效合成。
• 該工作最大的意義在于闡明了不溶性固體不再是限制連續(xù)流生產(chǎn)的問題，該項技術可以在藥物中量級制備中起到關鍵性的作用。

參考文獻

[1] Controlled Flow Precipitation as a Valuable Tool for Synthesis

Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 371-375

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術服務商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業(yè)大學、浙江工業(yè)大學、河北工業(yè)大學等高校研究機構合作成立微通道連續(xù)流化學聯(lián)合實驗室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟的連續(xù)工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應用技術中心（以下簡稱“工業(yè)化技術中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗、工業(yè)化驗證、技術交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術服務方案。